2025年3 月11日，國際著名學術期刊《美國科學院院刊》（PNAS）在線發表了狗万外围充值 徐書華團隊題為“Neanderthal adaptive introgression shaped LCT enhancer region diversity without linking to lactase persistence in East Asian populations”的研究論文。該研究通過對現生人群、古代人群、遠古人類基因組數據的計算分析與進化解析，揭示了東亞人群顯著不同於此前在歐洲和非洲人群中認定的乳糖耐受遺傳基礎，發現東亞人群乳糖耐受性的成因可能另有隱情，挑戰了乳糖攝入是乳糖酶基因進化原初驅動力的傳統認知，提出東亞人群乳糖酶基因區域的多樣性塑造反而可能根源於免疫密切相關的環境適應性進化機製。
人類基因組2q21.3基因區域因其展現的強烈正向選擇信號而備受關注。該區編碼的乳糖酶基因（LCT）負責表達乳糖酶-根皮苷水解酶，此酶在嬰兒小腸中催化乳糖分解為葡萄糖和半乳糖以供消化吸收。通常，哺乳動物在斷乳後乳糖酶活性會顯著下降，但部分人類群體因特定基因變異可在成年後持續表達此酶，這一現象被稱之為乳糖酶持久性（lactase persistence，LP）。長期以來，LCT基因表達的乳糖酶持久性被視為乳糖耐受性（Lactose Tolerance, LT）的主要遺傳基礎，普遍認為與人類馴養動物以及牛奶攝入密切相關，尤其在歐洲和非洲東部/南部人群中被廣泛研究，並被視為基因-文化協同進化的經典案例。東亞人群的乳糖耐受性比例在蒙古族、哈薩克族等遊牧民族約為20–28%，而在漢族等農耕民族約為3–10%，此前在歐洲和非洲人群中鑒定的乳糖耐受性LCT-13910TT基因型在東亞人群中幾乎完全缺失，提示東亞人群的乳糖耐受可能存在獨特的遺傳基礎與分子演化機製。
研究團隊首先基於全球現生人群的全基因組測序數據，在東亞人群 2q21.3區域發現一種高頻（約25%）單倍型（圖1），並且發現這種單倍型與LCT基因的表達以及LCT啟動子區域cg20242066位點的甲基化水平有關，與此前報道的影響歐洲人群乳糖耐受性的遺傳變異–13910*T （rs4988235）有相似的效應，提示該單倍型可能影響東亞人群的乳糖耐受性。但這種東亞人常見的單倍型在非洲和歐洲人群中完全缺失，進一步表明東亞人群乳糖耐受與歐洲非洲人群存在不同的遺傳基礎。
圖1: 影響乳東亞人群糖耐受性的特異性單倍型群體遺傳特征
為追溯單倍型起源，研究團隊整合尼安德特人和丹尼索瓦人等遠古人類的全基因組測序數據，發現該東亞特異單倍型可能通過遠古時期尼安德特人遺傳滲入進入現代人基因組，並經曆長期正向選擇。古代人群的基因組數據顯示這種單倍型在約1萬年前已經普遍存在，對選擇時間的估計也顯示，該區域的自然選擇約始於1萬年前，早於東亞人群開始馴養動物及消費奶製品的時間，暗示牛奶消費引起的乳糖攝入並非東亞人群2q21.3區域適應性演化的初始驅動力(圖2)。為探究該區域在東亞地區的選擇機製，研究發現該單倍型可以影響2q21.3區域基因（如UBXN4、DARS1）在免疫細胞中的表達，並與白細胞和中性粒細胞計數變化顯著相關，研究團隊推測免疫相關的環境因素更可能是潛在的自然選擇驅動力。
圖2:乳糖攝入並非東亞人群特異性單倍型適應性進化的驅動因素
該研究首次揭示2q21.3位點在東亞人群中的適應性演化可能獨立於乳製品文化，近期一項迄今為止規模最大的關於歐洲人群乳糖耐受性進化的研究表明，歐洲人群牛奶消費的時間比歐洲人群獲得乳糖代謝能力早了幾千年，引發人們對2q21.3區域的自然選擇是否僅與乳糖耐受相關的爭論。該研究對這一爭論提出了新的猜想，2q21.3區域的正向自然選擇可能存在人群特異性驅動因素，或者歐洲和非洲人群中的自然選擇也可能存在尚未揭示的非乳糖耐受相關機製? 無論何種解釋，均表明2q21.3區域的全球適應性演化曆史比既往認知更為複雜。
中國科學院上海營養與健康研究所馬西獻博士是該論文的第一作者，狗万外围充值 徐書華教授是該論文的通訊作者，狗万外围充值 陸豔副教授、法國裏昂大學/德國馬普進化人類學研究所Mark Stoneking教授對論文做出了重要貢獻。相關工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、基金委科學中心、上海市科委等項目的資助。該項研究所涉及的數據均屬既往公開數據。
論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2404393122