細胞凋亡是一種在正常生命過程中維護機體穩態的重要機製。凋亡失調不僅誘發腫瘤形成，還會導致對抗腫瘤治療的抵抗。BCL-2家族凋亡相關蛋白在多種癌症中異常高/低表達，促進了腫瘤的發生發展進程以及對治療的原發性/獲得性抗性。雖然針對BCL-2的小分子抑製劑，如Venetoclax，已被證明對部分血液係統腫瘤有效並被獲批臨床，但其作為單一藥物治療實體腫瘤的效果很差。目前認為實體腫瘤細胞凋亡的調控機製可能更為複雜，僅通過抑製BCL-2尚不足以有效誘導腫瘤細胞凋亡。因此，發現能夠協同作用克服BCL-2抑製劑不敏感性的替代分子靶標具有重要的臨床意義。
Cullin 5-RING E3 泛素連接酶複合體 (CRL5)，由支架蛋白 Cullin 5、RING 蛋白 RBX2、接頭蛋白 Elongin B/C和底物識別亞基(SOCS 盒) 組裝而成。WSB2包含一個SOCS盒及多個WD重複序列，屬於 CRL5複合體底物識別亞基家族成員之一。目前多項研究報道WSB2在多種癌症中顯著表達上調，具有促進細胞增殖、腫瘤生長及轉移的作用。此外多項CRISPR功能篩選研究意外發現WSB2與多個BCL-2家族抗凋亡蛋白之間存在強烈的合成致死作用，但其內在分子機製尚未得到闡明。
2024年8月8日，万博英超狼队网官方网 王陳繼團隊、狗万外围充值 附屬中山醫院王利新團隊和同濟大學附屬第四人民醫院徐耀庭團隊合作在eLife在線發表了題為Disruption of WSB2-mediated NOXA Degradation Induces Synthetic Lethality to Anti-apoptotic BCL-2 Family Protein Inhibitors的研究論文（圖一）。該研究首次發現CRL5WSB2 E3泛素連接酶複合體介導了NOXA的降解型泛素化修飾，從而抑製線粒體途徑細胞凋亡以及對BCL-2小分子抑製劑產生原發耐藥性。
為了探索WSB2的未知生物學功能，研究人員首先對DepMap基因共依賴性數據集進行分析分析發現WSB2與多個BCL-2家族蛋白（BCL-2、BCL-W、BAX和NOXA）呈顯著相關性。通過檢測一係列BCL-2家族蛋白的互作能力及蛋白穩定性篩選，鑒定到WSB2缺失會導致一個BCL-2家族促凋亡蛋白—NOXA顯著積累，但不影響其他BCL-2家族蛋白的穩定性。CRL5 WSB2 E3泛素連接酶複合體介導NOXA經蛋白酶體途徑的泛素化降解。WSB2與BCL-2家族抗凋亡蛋白MCL-1、BCL-XL等的共敲除/敲低能協同性地強烈誘導腫瘤細胞凋亡。此外，WSB2缺失顯著增強了腫瘤細胞對BCL-2抑製劑、MCL-1抑製劑誘導凋亡的敏感性，並且這種影響在很大程度上可以通過敲低NOXA蛋白表達所回複，提示WSB2的抗凋亡功能至少部分依賴於NOXA（圖二）。研究人員還發現WSB2與NOXA C末端的MTD結構域結合。合成的 NOXA C末端穿膜肽能與腫瘤細胞中WSB2競爭性結合，導致內源NOXA蛋白穩定性增加，並能與BCL-2家抑製劑協同促進癌細胞凋亡。
為了進一步確證上述分子機製，研究人員構建了Wsb2的全身性敲除小鼠，結果顯示Wsb2敲除小鼠不致死， 但NOXA蛋白在多種組織中顯著上調表達。經BCL-2抑製劑灌胃處理的Wsb2敲除小鼠特定組織如心髒、肝髒觸發顯著的細胞凋亡，心肌酶譜分析顯示藥物處理導致Wsb2敲除小鼠出現心肌損傷，而野生小鼠基本無影響。在分離的Wsb2敲除小鼠的胚胎成纖維細胞(MEF)中敲低NOXA的表達可顯著逆轉BCL-2抑製劑引發的細胞凋亡，提示小鼠細胞中Wsb2的抗凋亡功能也部分依賴於NOXA。最後，TCGA轉錄組數據分析和病人組織的免疫組化結果顯示，WSB2在前列腺癌和肝癌中表達顯著上調，且與癌症分期、分級和不良預後指標呈正相關，提示WSB2是一個促癌基因。
總之，該發現確認了CRL5WSB2複合體是線粒體凋亡途徑的關鍵調節因子，WSB2-NOXA調節軸紊亂可能是腫瘤細胞產生凋亡抵抗的一個重要因素。抑製 WSB2和抗凋亡BCL-2家族蛋白可協同性地促進實體腫瘤細胞凋亡，在腫瘤靶向治療方麵具有廣闊的臨床轉化潛力。
万博英超狼队网官方网 博士生焦冬月和狗万外围充值 附屬腫瘤醫院常坤博士為該論文共同第一作者。王陳繼、王利新和徐耀庭為該論文的通訊作者。
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