2024年7月16日，國際知名學術期刊 Molecular Biology and Evolution在線發表了狗万外围充值 徐書華團隊題為“Adaptive evolution of two distinct adaptive haplotypes of Neanderthal origin at the immunoglobulin heavy-chain locus in East Asian and European populations”的研究論文。該研究深入分析了全球各地的現代人全基因組測序數據，在歐洲人群、東亞人群14號染色體14q32.33編碼免疫球蛋白重鏈恒定區域內分別發現一種受正向自然選擇的獨特單倍型。該研究進一步構建了歐亞人群中不同適應性單倍型的演化模型，並探討了這些單倍型對現代人疫苗接種效果以及免疫類疾病易感性的潛在影響。該項工作闡明了免疫球蛋白重鏈恒定區的適應性演化以及趨同演化機製，不僅為理解人類免疫係統的多樣性和複雜性提供了新的視角，而且為進一步研究不同族群個體的免疫反應差異提供了群體遺傳和進化生物學線索和理論指導。
免疫球蛋白（又稱抗體）是機體在受到抗原（如病原體）刺激後產生的一種蛋白質，主要功能是與抗原發生免疫反應，形成抗原-抗體複合物，從而阻斷病原體對機體的潛在危害。所有的免疫球蛋白的基本結構都由兩條完全相同的重鏈以及兩條完全相同的輕鏈構成。其中編碼人類免疫球蛋白重鏈的基因都位於14號染色體14q32.33區域。
該研究首先基於全球人群的全基因組數據進行了係統深入分析，發現在免疫球蛋白重鏈恒定區的基因區域內，歐洲人群、東亞人群中均存在一種受到強烈正向自然選擇的適應性單倍型；進一步整合遠古人類（尼安德特人、丹尼索瓦人）的全基因組測序數據，通過構建係統發生樹以及單倍型網絡分析，發現歐洲人群與東亞人群中的這些適應性單倍型實際上源自於不同的尼安德特人群體（圖1）。
圖1 歐洲人群、東亞人群中的適應性單倍型源自於不同的尼安德特人群體
該研究進一步鑒定了東亞人群中的適應性遺傳滲入單倍型。有趣的是，先前多項基於大規模漢族人群基因組測序數據的研究中均報道此單倍型在南北漢族中差異最為顯著。不同於以往僅聚焦於漢族內部差異並推測自然選擇在南方漢族中發生，該研究通過整合更廣泛且更具有代表性的東亞人群基因組測序數據，發現該適應性單倍型在東亞地區南方少數民族（如傣族）中的頻率更高，接近100%，表明適應性單倍型在這些人群中受到正向自然選擇比南方漢族更顯著。此單倍型的頻率從東亞南部到北部逐漸降低，在蒙古族中僅為~13%。此外，該單倍型的頻率與東亞南方人群的祖源比例成正相關,即南方祖源的比例越高，適應性單倍型的頻率也越高。這一結果提示，正向自然選擇更有可能是發生在東亞南方人群的共同祖先人群中，而非先前推測的獨立發生在南方漢族中（圖2）。
圖2 適應性單倍型在東亞南部人群和北部人群中呈現出最顯著差異
基於上述發現，該研究提出了免疫球蛋白重鏈恒定區基因的適應性演化模型（圖3）：現代人類在走出非洲後，進入歐亞大陸並發生人群分化。隨後，歐洲人群、東亞人群的祖先分別與不同的尼安德特人群體發生了遺傳混合，從而將這些適應性單倍型引入現代人的基因組中。在東亞地區，東亞南方祖源人群和北方祖源人群發生分化以後，由於南方獨特的自然環境，攜帶有遺傳滲入單倍型的個體獲得了生存優勢，導致該單倍型在東亞南方人群中的頻率迅速上升，幾乎到達固定狀態。相比之下，在東亞北方祖源人群中，該單倍型並未受到顯著的正向自然選擇。新石器時期，隨著東亞南方人群與北方人群的再次遷徙與混合，形成了當前適應性單倍型的頻率分布特征。
圖3 免疫球蛋白重鏈恒定區基因區域在歐亞人群中的演化模型
值得注意的是，來自尼安德特人遺傳滲入的 rs117518546-T等位基因，在東亞南方人群中作為優勢等位基因受到正向自然選擇。一項針對接種季節性流感疫苗的健康誌願者隊列的研究顯示，攜帶此等位基因的個體，其流感病毒特異性的IgG1抗體的應答水平顯著高於非攜帶者。該等位基因同時也是東亞人群特異性的係統性紅斑狼瘡的風險等位基因。這提示受到自然選擇的等位基因可以增強機體的免疫反應，協助機體抵禦病原體入侵，另一方麵在免疫係統異常的情況下，會提高罹患係統性紅斑狼瘡的風險。該等位基因在東亞人群中廣泛存在，在歐美人群中缺失，提示不同人群的免疫反應存在差異。
該研究通過群體遺傳學研究，鑒定了歐洲人群、東亞人群中的適應性進化單倍型，並且發現該單倍型源自尼安德特人或與尼安德特人類似的遠古人類；進一步構建了免疫球蛋白重鏈恒定區基因的適應性演化模型，並結合免疫學研究成果，探討了這些適應性單倍型對現代人免疫係統產生的影響，拓展了對人群自然演化以及表型多樣性產生機製，以及疾病易感性遺傳基礎的理解。
中國科學院上海營養與健康研究所博士後馬西獻，狗万外围充值 陸豔副教授是該論文的共同第一作者，狗万外围充值 徐書華教授以及陸豔副教授是該論文的共同通訊作者。相關工作得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金等項目的資助。該項研究所涉及的數據均屬既往公開數據。
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