發育生物學研究所、遺傳工程國家重點實驗室及遺傳與發育協同創新中心吳曉暉教授課題組利用piggyBac轉座子插入突變小鼠資源發現了G蛋白偶聯受體GPR45在肥胖發生發展中的重要作用，闡明了GPR45調控阿黑皮素原(POMC)表達及機體能量代謝的分子機製。研究成果於2016年9月5日以"Disruption of Gpr45 causes reduced hypothalamic POMC expression and obesity"（《GPR45突變降低下丘腦POMC表達並導致肥胖》）為題在Journal of Clinical Investigation雜誌以研究論文（Research Article）形式發表,論文鏈接http://www.jci.org/articles/view/85676。Journal of Clinical Investigation雜誌在編輯文摘（JCI This Month）中對此作了重點介紹。
肥胖會增加罹患糖尿病、心血管異常和腫瘤等疾病的風險，是現代社會麵臨的重大健康挑戰。肥胖相關基因的搜尋和研究備受關注。吳曉暉教授課題組和許田教授課題組合作利用piggyBac轉座子插入誘變小鼠資源（PBmice: http://idm.fudan.edu.cn/PBmice）篩選體重和體脂含量異常的基因突變，從408個基因突變品係中新發現了5個肥胖品係，相應基因與肥胖的關聯未見報道（圖1）。
圖1、利用piggyBac插入誘變小鼠篩選肥胖相關基因
吳曉暉教授課題組對新發現的G蛋白偶聯受體Gpr45基因進行了深入研究，發現神經係統特異表達的Gpr45基因失活導致小鼠代謝減緩，自離乳起肥胖，進而出現脂肪肝、胰島素抵抗、血糖增高等代謝異常。GPR45在下丘腦通過JAK/STAT信號通路調控能量代謝信號分子POMC的表達，Gpr45突變導致POMC表達量和POMC神經元活性降低，腦室注射POMC產物類似物MTII則可抑製Gpr45突變小鼠的肥胖（圖2）。
圖2、Gpr45突變導致小鼠肥胖（A）、代謝減緩（B）和下丘腦JAK/STAT信號減弱（C）。
腦室注射POMC產物類似物MTII可抑製Gpr45突變導致的肥胖
G蛋白偶聯受體是種類眾多的膜蛋白受體家族和重要的候選藥物靶標。上述數據不僅顯示GPR45是能量代謝的重要調控分子，為進一步研究肥胖分子機製提供了新視角，也為探索有效肥胖幹預方法提供了有吸引力的新候選靶點。博士研究生崔婧為論文第一作者，許田教授為共同通訊作者之一。我校万博体育分 薛磊教授、遺傳工程國家重點實驗室趙世民教授，上海交通大學附屬第六人民醫院賈偉平教授團隊也參與了該研究。該項工作得到了科技部863計劃、國家自然科學基金委員會和上海市科學技術委員會的項目資助。該項工作得到了科技部863計劃、國家自然科學基金委員會和上海市科學技術委員會的項目資助。