2024年4月12日，Cell Press跨學科綜合期刊iScience在線發表了万博英超狼队网官方网 徐書華/鄧戀團隊的研究成果“Asian-European differentiation of schizophrenia-associated genes driven by admixture and natural selection”。該研究係統分析了精神分裂症關聯基因在歐亞人群中的多樣性特征與東西方差異，並揭示了遺傳混合與自然選擇對該疾病族群差異性演化的驅動作用，為以精神分裂症為典型代表的複雜疾病人群遺傳易感差異及適應性演化機製提供了新的認識。
圖1 精神分裂症關聯基因的東西方人群差異及其演化驅動力
精神分裂症是一種遺傳力高達80%以上的複雜遺傳疾病。近年來廣泛開展的全基因組關聯研究（GWAS）極大地促進了我們對於精神分裂症遺傳基礎的理解。例如，GWAS Catalog資源庫截至2023年2月共收錄了由227項研究報道的共1,592個精神分裂症關聯基因，其中包括由多個國家聯合發起的精神疾病基因組學協會（Psychiatric Genomics Consortium）等開展的累計數十萬人規模的研究成果。在與歐洲或亞洲人群精神分裂症顯著關聯的基因中，有58.4%在兩個大洲人群的研究中均有報道，而41.6%僅在單個大洲人群中發現基因型-表型關聯。盡管這一現象可能與GWAS研究中納入人群樣本的祖源偏向性有關，但一些根本性的問題仍然令人困惑——精神分裂症的遺傳基礎是否具有族群差異？人群遺傳背景如何影響精神分裂症的易感風險？鑒於此，該研究采用千人基因組計劃（KGP）III期、人類基因組多樣性計劃（HGDP）等發布的全基因組測序數據，係統評估了GWAS Catalog中收錄的1,592個精神分裂症關聯基因在歐亞人群中的遺傳多樣性，重點關注在大洲人群間存在顯著遺傳差異的基因，探究疾病相關基因人群分化的根源和演化動力。
研究團隊發現精神分裂症相關基因變異在歐亞人群間的遺傳分化程度顯著高於全基因組平均水平，據此構建了精神分裂症基因歐亞人群差異基因圖譜。該圖譜包含1,052個差異顯著的精神分裂症關聯基因變異，尤其是該研究新鑒定的具有已知相對明確功能的變異，包括15個錯義突變，在神經退行性疾病中起到關鍵作用的溶質載體超家族成員SLC5A10基因上的表達調控位點rs1624825，以及在東亞人群中受特異性正選擇的精神分裂症易感基因TSPAN18上的有害變異rs1001292等。這些變異不一定是精神分裂症的直接原因，但可能在已經明確的精神分裂症關聯基因上引起蛋白序列、表達水平等方麵的變化，從而導致該疾病的人群易感差異。
研究發現的精神分裂症基因人群遺傳分化產生機製是什麼？歐亞人群各自的演化曆程對其有何影響？一方麵，研究團隊注意到高度分化的精神分裂症基因變異在歐亞人群中經曆了差異性的適應性演化。總體來說，該類基因在東亞人群中經曆較強的正向選擇（突變因有利於個體的生存或繁衍而在群體中頻率抬升）。一個典型的例子是位於LTN1基因的錯義突變rs57646126，其衍生型等位基因A在東亞人群中的頻率達到23%並表現出單體型水平的正選擇信號，而該等位基因在歐洲人群中非常罕見。此外，歐洲人群中也存在特異性的正選擇變異，例如位於ZSWIM6基因的rs72761442，在該位點攜帶非致病等位基因G的個體樣本占本研究分析的歐裔樣本總數的43.9%。另一方麵，遠古人類的基因滲入可能影響了歐亞東西方人群的精神分裂症遺傳易感性差異。例如，歐洲人群在染色體1q21.2區域具有疑似尼安德特人來源的單體型，該單體型攜帶非致病性等位基因；與之相對的是，東亞人群位於染色體3p21.31區域的疑似尼安德特人來源單體型攜帶了致病性等位基因，並且受到正選擇。因此，歐亞人群與遠古人類的基因交流，以及人群獨立發生的環境適應性演化，可能共同驅動了精神分裂症易感基因的人群遺傳多樣性演化。
早前的研究提示來源於尼安德特人的適應性基因滲入（“Adaptive introgression”）可能減少歐美人群精神分裂症的發生率——此次研究鑒定的歐洲人群特異性適應演化基因進一步支持了這一結論，但並未發現其在不同遺傳背景的人群（例如東亞人群）中具有普適性。研究團隊推測，紫外線輻射響應相關表型可能與精神分裂症出現一種進化平衡（“Evolutionary trade-off”），從而影響東亞人群疾病風險。該研究鑒定出來的兩個東亞人群適應性基因區域為這一推斷提供了有力證據：其一，3p21.31區域的尼安德特人基因滲入可能增加了東亞人群患精神分裂症的風險，但此前被證實也可能與該人群的紫外線適應有關；其二，該研究發現的東亞低緯度人群特異性正選擇基因CADM2對人體維生素D水平起到重要調節作用，而維生素D水平與緯度依賴的紫外線輻射密切相關。此外，已有研究發現紫外線輻射可能影響包括精神分裂症在內的疾病嚴重程度和季節性患病差異。綜上，該研究揭示了精神分裂症易感基因在歐亞人群中的差異性遺傳基礎和演化規律，強調了多樣化的人群祖源和遺傳背景是疾病機製研究中的重要考量因素，同時也突顯了人群遷徙、融合與演化曆史對於疾病產生與發展的根本性影響，為未來醫學研究提供進化認知和啟示。這寫發現也再次呼應了美籍俄裔進化遺傳學家費奧多西·多布然斯基的名言："Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution"。
狗万外围充值 人類表型組研究院碩士研究生陳思涵和生命科學研究院碩士研究生唐蝶為論文共同第一作者；万博英超狼队网官方网 徐書華教授和鄧戀青年研究員為通訊作者。該項工作獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市科學技術委員會項目、英國皇家學會牛頓基金、賽諾菲基金等資助。該項研究所采用的人群數據為千人基因組計劃等國際科學計劃中公開來源。
論文連接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S258900422400782X