阿司匹林，又名乙酰水楊酸鹽，最早用於抗炎和鎮痛，是世界上使用最廣泛的藥物之一。近年來，阿司匹林也被用於保護心髒、抗血栓和預防腫瘤。阿司匹林的藥物機理主要有兩個途徑，一方麵水解成水楊酸發揮作用，另一方麵對底物進行乙酰化，調控多方麵的生理過程。然而，除了阿司匹林的經典乙酰化底物環氧合酶，阿司匹林的其他乙酰化底物仍未得到全麵的研究。
2024年3月，狗万外围充值 餘巍課題組在Advanced Science在線發表文章“Aspirin-mediated acetylation of SIRT1 maintains intestinal immune homeostasis”，發現阿司匹林可以直接乙酰化修飾 SIRT1 蛋白的關鍵位點發揮其抗腫瘤和緩解腸道炎症的重要作用。
乙酰化修飾，是蛋白質翻譯後修飾的一種，在調控蛋白質功能、染色質結構和基因表達中起重要作用。SIRT1是 III 類組蛋白去乙酰化酶(HDACs)中最為保守，研究最廣泛的一類 NAD+依賴的去乙酰化酶，可以調節多種細胞的生理過程，包括代謝、分化、炎症、衰老、凋亡、增殖和細胞周期等。
餘巍課題組發現阿司匹林能夠直接乙酰化 10 種 HDACs 蛋白，包括研究最多的 NAD+依賴的去乙酰化酶 SIRT1。在體外實驗中，阿司匹林可以對 SIRT1 蛋白的關鍵位點 賴氨酸進行乙酰化修飾，降低 SIRT1 蛋白與底物的結合親和力，從而抑製 SIRT1 蛋白的去乙酰化酶活性。在此基礎上，研究人員發現阿司匹林處理可以增強腫瘤細胞中SIRT1的下遊底物p53 蛋白的乙酰化水平，並促進 p53 蛋白依賴的細胞凋亡，抑製結直腸腫瘤的生長，而這一過程依賴於阿司匹林對 SIRT1 蛋白的乙酰化修飾。
賴氨酸乙酰化是一種細胞內動態的翻譯後修飾過程，並且具有可逆性。該修飾過程在細胞中受到乙酰基轉移酶和去乙酰化酶的調控。在沒有使用阿司匹林處理的細胞中，研究人員發現 SIRT1 蛋白的乙酰化修飾也受到乙酰基轉移酶 CBP的調控。
最後，研究人員構建了模擬乙酰化突變的SIRT1-KQ Knock-in小鼠，發現KQ Knock-in 在 DSS 誘導的急性結腸炎小鼠模型中具有保護作用，而阿司匹林喂食可以緩解DSS誘導的野生型小鼠急性結腸炎，但對KQ Knock-in小鼠沒有保護作用。結果表明，阿司匹林通過對 SIRT1 蛋白關鍵賴氨酸位點進行乙酰化修飾，發揮緩解腸道炎症的作用。此研究為使用阿司匹林進行抗腫瘤和腸道炎症的治療提供了理論基礎，並首次揭示 SIRT1 蛋白上乙酰化修飾調控其去乙酰化酶活性，為針對SIRT1的關鍵位點進行幹預而抑製腫瘤和腸道炎症提供了理論基礎，豐富了對 SIRT1 蛋白功能調控的認識，具有重要的意義。
本研究受到國家自然科學基金和科技部重點研發計劃資助。狗万外围充值 博士研究生謝良國，李超群博士，王超博士，吳真博士為本文第一作者，餘巍教授和於肖飛研究員為共同通訊作者，狗万外围充值 林金鍾教授，丁琛教授，張旭敏教授和陸平研究員，以及上海交通大學醫學院附屬新華醫院劉辰瑩研究員對該研究提供大量幫助。
http://doi.org/10.1002/advs.202306378