遺傳性痙攣性截癱（Hereditary Spastic paraplegia, HSP）是一組遺傳性神經退行性疾病，其特征是下肢進行性痙攣和無力。HSP可以分為單純型和複雜型，單純型主要涉及運動神經元退化，而複雜型除了神經學表現外，還會出現其他非神經性症狀。目前已經確定了80個與HSP相關的基因或位點，編號為SPG1-80，其遺傳模式包括常染色體顯性（AD）、常染色體隱性（AR）和X染色體連鎖。這些基因涉及各種生物學過程，如軸突運輸、內質網形狀和動態變化、膜轉運、脂質代謝和線粒體功能等。其中一種罕見的複雜型AR HSP是54型痙攣性截癱（SPG54），由DDHD2基因的雙等位基因突變所引起。2大多數DDHD變異會導致蛋白質產物功能喪失，以無義或移碼截斷突變為主，而一小部分變異為錯義突變。 SPG54發病早，通常在生命前十年出現症狀，包括痙攣步態、智力殘疾、纖維束體變薄以及通過磁共振波譜技術在大腦中檢測到脂質峰升高，病理學檢查發現SPG54患者大腦神經元中脂滴（lipid droplet，LD）大量積累，提示脂質分解代謝紊亂可能是SPG54的主要致病機理。
DDHD2與DDHD1、SEC23IP共屬於細胞內磷脂酶A1（PLA1）家族。已有生化研究表明，DDHD1和DDHD2具有脂酶的潛力，能在體外水解各種（磷）脂質底物，然而其具體的生理功能和內源性底物尚未完全揭示。敲除DDHD2基因會導致小鼠大腦組織甘油三酯（Triacylglycerol, TAG）水平顯著升高，而其他組織無此現象，這種升高可能與神經元中LD累積相關，並由此導致類似SPG54的認知和運動功能障礙。此外，生化檢測也證明DDHD2是大腦組織中主要的TAG脂酶。這些發現提示，大腦中有一條由DDHD2主導的TAG代謝途徑，破壞該途徑可能導致神經元中LD大量累積，產生嚴重的神經退行性症狀。然而，目前人們對DDHD2參與脂質代謝的具體分子機製還不十分清楚。
近日，万博英超狼队网官方网 王陳繼團隊、魯伯塤團隊和狗万外围充值 附屬婦產科醫院趙世民團隊合作在Cell Death & Differentiation雜誌發表了題為DDHD2, whose mutations cause spastic paraplegia type 54, enhances lipophagy via engaging ATG8 family proteins的研究論文，該研究發現DDHD2可作為貨物受體（cargo receptor），通過與ATG8家族蛋白相互作用來促進脂滴自噬（lipophagy）。
在本研究中，研究人員首先通過親和純化質譜（AP-MS）分析發現，DDHD2與自噬相關ATG8家族蛋白（LC3、GABARAP）的多個成員存在相互作用，這些成員在自噬中發揮著至關重要的作用。通過氨基酸序列分析、定點突變和免疫共沉澱實驗研究者進一步揭示了 DDHD2 蛋白存在兩個LIR （LC3 interaction region）基序，負責介導其與 LC3/GABARAP 的結合。在功能實驗中，研究者通過CRISPR/Cas9構建DDHD2敲除細胞係，發現DDHD2 缺失會導致LD累積；而在此基礎上過表達DDHD2脂酶活性缺失突變體（S351A）或者LIR突變體均隻能部分程度上消解LD，雙突變則會使其消解LD作用基本喪失。免疫熒光實驗表明DDHD2能夠促進LD與LC3B、溶酶體之間的共定位。通過GFP-mCherry livedrop報告係統也證實DDHD2敲除會降低細胞內的脂滴自噬通量。綜上所述，DDHD2在LD分解代謝中扮演雙重角色，一方麵通過其脂酶活性消解LD，另一方麵通過與ATG8家族蛋白結合促進LD通過自噬途徑降解。
目前臨床上對SPG54尚無有效的治療手段。鑒於LD累積是SPG54的致病因素，如能有效消解病理性LD累積則為一種潛在的靶向治療思路。LD·ATTECs是魯伯塤團隊開發的一類自噬綁定化合物，其通過疏水作用與選擇性LD結合，同時與LC3結合，形成LD/TAG–LD·ATTEC–LC3三元複合物，該複合物可在自噬小體形成過程中綁定LD於自噬小體內進而誘導其通過自噬降解（Cell Research， 2021）。在本研究中，研究人員利用多種細胞模型驗證了LD·ATTEC能有效地消解 DDHD2 敲除引起的 LD 積累，這為未來SPG54的治療提供了一個潛在的靶向策略。
万博英超狼队网官方网 博士生賈菲為該論文的第一作者，王陳繼、魯伯塤和趙世民為該論文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-024-01261-1