P2X受體是非選擇性的陽離子通道家族，受胞外ATP激活。該家族在脊椎動物中有七種亞型，以同源或異源三聚體的形式發揮生理功能。其中，P2X4主要在神經元、免疫細胞以及心血管平滑肌與內皮細胞中表達，參與促炎症細胞因子的釋放，與慢性神經性疼痛、神經性炎症有關，是個潛在的藥物靶點。迄今已發現了一些P2X4亞型特異性的拮抗劑，然而，P2X4受拮抗劑抑製的詳細機製仍不清楚。
2023年10月13日，万博英超狼队网官方网 的服部素之團隊和中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院的汪津團隊聯合在Nature Communications雜誌在線發表題為Structural insights into the allosteric inhibition of P2X4 receptors的文章，利用單顆粒冷凍電子顯微鏡技術，解析了P2X4受體與其特異性拮抗劑BX430與BAY-1797的複合物結構，結合分子動力學模擬與電生理實驗，分析其作用機製，為P2X4亞型特異的藥物設計提供結構信息。
本研究發現兩種拮抗劑結合在P2X4受體胞外結構域的同一別構位點。通過與之前報道的結構對比，發現了拮抗劑對結合口袋以及配體的作用：一個Lys殘基在結合配體後發生構象變化，其側鏈由插入結合口袋轉變為伸向受體外部，這一構象變化不僅為結合口袋容納別構調節劑提供了足夠的空間，而且在結合口袋外部與相鄰亞基的Tyr的側鏈形成穩定的相互作用，參與了對拮抗劑的穩定。除此之外，結合口袋也發生了配體依賴的擴張。本研究提出了拮抗劑阻礙了亞基間相對運動的猜想，初步解釋了P2X4別構抑製的分子機製。最後，通過突變設計與電生理實驗，討論了這種別構抑製在P2X家族不同亞型受體之間的差異。
中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院的汪津副研究員與万博英超狼队网官方网 的服部素之研究員為本文的共同通訊作者，万博英超狼队网官方网 的博士生沈成與中國藥科大學基礎醫學與臨床藥學學院的張雨晴、崔雯雯為本文共同第一作者。
圖 （a）P2X4與BX430複合物結構 （b）P2X4受體別構抑製的機製
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-42164-y