非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）進展而來的嚴重慢性肝髒疾病。流行病學數據顯示，15%-25%的NAFLD患者最終會發展為NASH，NASH可繼續發展為肝硬化和肝細胞癌【1】。已有報道，運動會通過降低胰島素抵抗，調控遊離脂肪酸的從頭合成，改善肝髒代謝，而不依賴於體重的減輕【2】。骨骼肌作為內分泌器官，越來越多的證據表明，骨骼肌可以分泌各種影響其他代謝組織（包括肝組織）的肌肉因子。雖然一些肌肉因子（如白細胞介素-6、肌肉生長抑製素和激活素）已被發現在肝髒脂肪變性、纖維化和癌症中起關鍵作用【3】，其他肌肉因子在對肝髒的調控作用還有待全麵研究。
IRF4（Interferon regulatory factor 4，IRF4）作為幹擾素調節因子家族的一員，因其在免疫細胞發育和功能中的調節作用而聞名。孔星星教授前期研究結果發現棕色脂肪組織中（BAT）的IRF4能與PGC-1α直接相互作用、促進UCP1的表達和熱量生成【4】，此外，還通過分泌蛋白Myostatin調控骨骼肌功能（Cell Metabolism丨孔星星、劉鐵民等合作揭示棕色脂肪調控骨骼肌的新機製）【5】。最近，孔星星教授團隊研究發現（Adv Sci丨孔星星/劉鐵民/李仲合作組揭示骨骼肌IRF4通過PTG/糖原途徑調節運動能力）【6】，骨骼肌特異性IRF4敲除（F4MKO）小鼠給與高脂飲食後小鼠表現出抵抗肥胖，胰島素敏感性的增加和運動能力的增強。考慮到骨骼肌胰島素抵抗與老年人肝髒脂肪從頭合成和肝脂肪變性增加有關，骨骼肌IRF4敲除是否會影響肝髒代謝還需要進一步的研究。
近日，狗万外围充值 生科院孔星星/高煥慶/劉鐵民團隊在Nature Communications雜誌上合作發表了一篇題為Metabolic crosstalk between skeletal muscle cells and liver through IRF4-FSTL1 in nonalcoholic steatohepatitis的論文，該研究指出骨骼肌特異性敲除IRF4，給與NASH飲食後，表現出肝髒病理表型的改善。並發現F4MKO小鼠肌肉來源的FSTL1參與了IRF4介導了NASH進展。FSTL1進一步通過DIP2A和CD14受體調控肝髒脂代謝、降低炎症和纖維化，闡釋了骨骼肌IRF4通過FSTL1-DIP2A/CD14通路在NASH發病機製發揮的關鍵作用。
作者通過骨骼肌特異性敲除和過表達策略展開相關研究，發現：F4MKO小鼠給與NASH飲食後，肝髒脂質堆積減少，炎症水平降低，纖維化得到改善，同時體重無顯著變化。在F4MKO小鼠骨骼肌特異性過表達FSTL1後，其肝髒脂質堆積、炎症水平和纖維化均恢複到對照組水平。
FSTL1具有多種功能，可以通過不同受體激活各種信號通路。已有研究報道FSTL1與受體Dip2a結合，通過Smad2/3信號通路調節血管生成【7】。但目前尚不清楚FSTL1介導的脂質代謝、炎症反應和纖維化需要哪些受體。本研究通過蛋白質組學、雙熒光素酶和FSTL1回補實驗證實FSTL1作為一種肌肉因子在肝髒中介導IRF4功能。細胞共培養實驗結果顯示，Dip2a和Cd14可能是肝髒中FSTL1的受體，介導其功能。此外，為了進一步在體內驗證這些結果，本研究在骨骼肌特異性過表達FSTL1的F4MKO小鼠，使用腺相關病毒直接阻斷肝髒中Dip2a和Cd14的表達。當Dip2a和Cd14在肝髒中被敲低時，FSTL1不能恢複肝髒脂質堆積、炎症反應和纖維化表型。
本研究觀察到血清FSTL1水平與人類NASH進展呈正相關。綜上所述，骨骼肌IRF4轉錄調節FSTL1，肌肉源性的FSTL1在肝髒分泌，通過DIP2A/CD14通路介導NASH進程。靶向這一信號通路可能是NASH管理中一種有吸引力的策略。
万博英超狼队网官方网 博士後郭珊珊、狗万外围充值 附屬華山醫院內分泌科博士生馮永浩、狗万外围充值 附屬中山醫院內科基地住院醫師朱小鵬、狗万外围充值 人類表型組研究院博士生張昕熠為該論文共同第一作者。狗万外围充值 生科院孔星星教授，高煥慶青年副研究員，劉鐵民教授和狗万外围充值 附屬中山醫院內分泌科卞華主任醫師為該論文共同通訊作者。
孔星星課題組和劉鐵民課題組主要研究周邊器官和神經比如脂肪、肌肉和肝髒等在調節能量代謝/糖脂代謝中的重要作用。實驗室長期招聘優秀博士後，歡迎有神經生物學/生物化學與分子生物學/生理學/細胞生物學/免疫等研究背景，有誌從事代謝性疾病機製研究的博士加盟實驗室。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-023-41832-3