腎透明細胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma，ccRCC）是腎細胞癌中最常見的病理類型，占腎細胞癌總數的70%左右，也是腎細胞癌中預後最差的病理類型之一。對於遠處轉移的或者手術後複發的晚期ccRCC患者目前多采用靶向藥物治療。盡管靶向藥物有效地提高了患者的總體生存時間和無進展生存時間，但是靶向治療最終難以避免腫瘤耐藥的出現而導致治療失敗。因此明確靶向藥物耐藥機製，挖掘新的藥物作用靶點，從而逆轉靶向治療耐藥對於改善患者生存，提高患者生活質量具有重要價值。
NRF2一直以來被稱為“The master of ROS (reactive oxygen species, 活性氧)”，具有廣泛的抗氧化作用，是調節氧化應激的關鍵基因。在正常生理條件下，NRF2主要受到E3泛素連接酶KEAP1的負向調控，KEAP1識別並促進NRF2的泛素化降解，將NRF2蛋白控製在一個很低的水平，當遇到來自外源或內源的應激時，KEAP1的半胱氨酸基團可以被升高的ROS修飾，進而自身結構發生變化，對NRF2的結合力減弱，導致遊離在細胞質中的NRF2含量增加，過多的NRF2會轉移入核啟動下遊對抗氧化應激的靶基因的轉錄（如：HMOX1），因此在氧化壓力刺激下NRF2是保護正常組織細胞生存的關鍵調控基因。然而NRF2也是一把“雙刃劍”，越來越多的文獻報道，NRF2的失衡與多種腫瘤疾病進展及藥物治療耐藥明確相關，NRF2還可以通過抑製鐵死亡信號通路介導多種化療藥物和靶向藥物的耐藥。在少部分腫瘤中，KEAP1失活突變或NRF2激活突變，可導致NRF2逃逸KEAP1介導的泛素化降解，NRF2蛋白穩定並激活下遊信號通路。但是在KEAP1/NRF2野生型腫瘤細胞中，NRF2信號通路是如何激活的？目前認識還不夠深入。
DPP9是二肽基肽酶家族的一個成員，該家族能夠在脯氨酸N端位點切割二肽。文獻報道DPP9在多種腫瘤（包括肝細胞癌、卵巢癌、結腸直腸癌、乳腺癌和非小細胞肺癌）中異常高表達，並且與不良的臨床預後及化療耐藥相關。但是其具體作用機製目前尚不明確。
2023年9月15日，万博英超狼队网官方网 王陳繼團隊、狗万外围充值 附屬腫瘤醫院葉定偉、戴波團隊和西南醫科大學附屬醫院徐富江團隊合作在Cancer Research在線發表了題為DPP9 Stabilizes NRF2 to Suppress Ferroptosis and Induce Sorafenib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma的研究論文。該研究發現揭示DPP9通過競爭性結合KEAP1，穩定NRF2蛋白水平，激活氧化應激信號，抑製細胞鐵死亡，從而誘導了ccRCC靶向治療耐藥。
研究人員發現，在ccRCC中，DPP9的mRNA和蛋白水平均顯著上調，並且DPP9高表達與ccRCC患者的腫瘤分期和不良預後正相關。通過親和純化法分離DPP9蛋白複合體，質譜分析的方法探索新的DPP9結合蛋白，研究人員發現並證實了KEAP1與DPP9存在蛋白水平相互作用，KEAP1通過識別DPP9蛋白序列中的一個保守KEAP1結合基序（ESGE）與DPP9相互作用，而DPP9通過該結合位點與NRF2競爭性結合KEAP1，阻斷了KEAP1介導的對NRF2泛素化降解，促進NRF2介導的氧化應激通路，降低細胞ROS水平，並且這種作用不依賴於DPP9的肽酶活性。進一步實驗發現DPP9過表達導致NRF2蛋白穩定進而上調SLC7A11，進而導致腫瘤細胞鐵死亡耐受。鑒於索拉非尼對ccRCC的抑製效果部分是通過抑製SLC7A11，促進腫瘤細胞鐵死亡來實現的，研究人員分別在體內動物實驗及類器官模型中驗證了在腫瘤中敲除DPP9可以部分逆轉索拉非尼耐藥的發生。（模式圖）。
模式圖：DPP9調控KEAP1-NRF2通路促進ccRCC腫瘤發生發展和耐藥的機製
最後，研究人員對該研究的價值進行了探討，對於DPP9高表達的ccRCC患者，可嚐試通過小分子化合物阻斷DPP9與KEAP1之間的相互作用，抑製NRF2的信號的過度激活，從而部分逆轉靶向治療耐藥。該項工作首次提出了DPP9是ccRCC中KEAP1-NRF2途徑的關鍵調節因子，並為後續逆轉靶向治療耐藥提供了新的理論依據。
狗万外围充值 附屬腫瘤醫院常坤博士、張軒誌博士和万博英超狼队网官方网 博士生陳瑩佶為該論文共同第一作者。王陳繼、葉定偉、戴波和徐富江為該論文的共同通訊作者。
原文連接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-4001